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vaccini antitumorali

Sviluppo di vaccini antitumorali personalizzati

Vaccini antitumorali: una buona notizia che ci fa ben sperare

L’immunoterapia oncologica e i suoi efficaci sviluppi applicativi stanno modificando la gestione dei tumori: lo testimoniano, tra l’altro, i promettenti esiti pubblicati dalla rivista Nature (Sahin et al, Ott et al, Nature 2017) sull’utilizzo di tecnologie alternative o aggiuntive agli inibitori dei checkpoint tramite un approccio terapeutico vaccinale personalizzato, diretto miratamente contro i neoantigeni specifici di ogni neoplasia.
Un percorso che consente di bersagliare più potentemente e specificamente il tumore, con una diminuzione significativa degli effetti.

Parla il Dott. Gennaro Ciliberto, Direttore Scientifico dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena di Roma.

Prof. Ciliberto, che cosa s’intende per immunoterapia oncologica e cosa sono i vaccini personalizzati?

Innanzitutto l’immunoterapia ha come obiettivo generale quello di potenziare la capacità del nostro sistema immunitario di riconoscere come “estranee” le cellule tumorali. Questo obiettivo può essere raggiunto utilizzando varie tecnologie. Tuttavia lo scopo è sempre lo stesso: far sì che particolari cellule specializzate, soprattutto i linfociti T citotossici, vengano istruiti opportunamente per riconoscere ciò che vi è di “anormale” sulla superficie delle cellule tumorali e distruggerle.

Ma cosa c’è di anormale sulla superficie delle cellule tumorali? La risposta è nei “neoantigeni”, piccoli frammenti di proteine alterate che prendono origine da mutazioni geniche che i tumori accumulano nel tempo.

Questi frammenti finiscono per decorare la superficie cellulare e costituirne la sua specifica “impronta digitale”. E’ importante sottolineare che ogni tumore presenta un corredo di mutazioni diverse da paziente a paziente e quindi neoantigeni diversi. Per identificarli tutti il migliore approccio è quello di sequenziare l’intero genoma delle cellule tumorali con tecnologie all’avanguardia e che fortunatamente stanno diventando sempre più diffuse e meno costose, e analizzare le sequenze con analisi bioinformatiche.

I vaccini personalizzati sfruttano proprio questa conoscenza per istruire i linfociti T del nostro sistema immunitario a riconoscere i neoantigeni specifici di ogni paziente e a moltiplicarsi numerosi per raggiungere le metastasi tumorali e bloccarne la crescita.

Data la differente composizione in neoantigeni da tumore a tumore, e da paziente a paziente sarà necessario generare un diverso vaccino per ogni paziente, quindi una terapia estremamente personalizzata e di precisione. Tuttavia l’immunoterapia non è fatta solo di vaccini personalizzati. Ci sono anche i linfociti T ingegnerizzati (le cosiddette CAR T) e soprattutto gli inibitori dei checkpoint immunologici che hanno visto negli ultimi anni un crescente successo nella terapia dei pazienti con tumori metastatici e che stanno da tempo salvando la vita di numerosi pazienti.

Questo tipo di terapia a bersaglio la si può applicare in tutti i pazienti ammalati di tumore?

Teoricamente sì. Nella pratica l’efficacia degli inibitori dei checkpoint immunologici è stata dimostrata soprattutto nei melanomi, nei tumori al polmone, rene, vescica, testa-collo, linfomi, ed anche molto recentemente in tumori di varia origine (esempio colon-retto, stomaco, ovaio) che sono accomunati dal presentare difetti nei meccanismi di riparo del DNA. Inoltre le CAR-T si stanno dimostrando molto potenti per la terapia di alcune leucemie con tassi di guarigioni altissimi. Le stesse considerazioni valgono per i vaccini personalizzati che però sono un po’ indietro nello sviluppo clinico rispetto agli inibitori dei checkpoint immunologici.

Senza creare false speranze, è bene ribadire però che questi nuovi farmaci sono comunque efficaci solo in una certa percentuale di pazienti. La ricerca quindi si sta sforzando di capire quali sono i motivi per cui l’immunoterapia funziona solo su alcuni pazienti e su altri no ed anche perché alcuni tipi di tumori sono più suscettibili.

Inoltre alcune evidenze ancora iniziali sembrano dimostrare che i vaccini personalizzati sono capaci di potenziare l’azione degli inibitori dei checkpoint così come la combinazione di questi con altre terapie bersaglio.

Insomma il futuro per i pazienti oncologici riserva grandi sorprese ed è immaginabile uno scenario in cui l’immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint potrebbe il pilastro centrale affiancato volta per volta dalla combinazione con altri farmaci.

E’ una terapia che ha gli stessi effetti collaterali della chemioterapia?

Assolutamente no. Con l’immunoterapia sicuramente possiamo colpire meglio ed in maniera più precisa il tumore diminuendo in assoluto gli effetti collaterali. Tuttavia anche queste terapie non ne sono completamente prive. In particolare gli inibitori dei checkpoint possono indurre effetti collaterali di tipo prevalentemente autoimmunitario. E’ necessario un attento e continuo monitoraggio del paziente in modo da rilevarne i sintomi fin dall’inizio in modo da poter controllare questi effetti farmacologicamente o sospendere la cura in caso di necessità.

Il Working Group di cui Lei si occupa per Alleanza Contro il Cancro, il network dei centri oncologici italiani, persegue 2 obiettivi. Sviluppare metodiche diagnostiche innovative e creare nuovi protocolli anche vaccinali, cioè vaccini tumorali personalizzati. Ci potrebbe spiegare di cosa si tratta?

Nel working group di immunoterapia stiamo avviando progetti di ricerca diretti a identificare biomarcatori capaci di predire quali pazienti si potranno beneficiare della terapia con i checkpoint immunologici.
Il potenziale beneficio potrà essere in futuro quello di evitare di sottoporre inutilmente alcuni pazienti a terapie difficili e costose.

Inoltre, grazie a strumentazioni per il sequenziamento del DNA e dell’RNA all’avanguardia e alle competenze bioinformatiche presso gli istituti della rete di ACC è ormai possibile in breve tempo ed a un costo relativamente basso effettuare analisi approfondite dei tumori identificando i neoantigeni tumorali.

Sequenziamento del Dna e biopsia liquida forniranno informazioni dettagliatissime agli oncologi, i quali successivamente potranno applicare terapie immunologiche sempre più personalizzate e concepire vaccini tumorali. La novità è che direttamente dal paziente si carpiranno informazioni per la sua futura terapia. Queste competenze multidisciplinari aprono enormi opportunità di collaborazione anche con le industrie farmaceutiche, operatori sanitari e pazienti. Il Regina Elena è tra i fondatori della rete degli istituti di Alleanza Contro il Cancro ed il gruppo di “Immunoterapia” lavora sinergicamente e condivide competenze dei migliori ricercatori e clinici italiani per raggiungere importanti obiettivi utili all’ oncologia italiana.

di Endrius Salvalaggio

Endrius Salvalaggio

Redazione InFormaSalute


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